間充質干細胞在婦科系統疾病中應用

間充質干細胞是一類擁有強大增殖再生潛能的干細胞，廣泛應用于基礎實驗和臨床研究。近年來，間充質干細胞的增殖特性和分泌功能為很多婦產科難治性疾病帶來了希望，同時先進的生物學技術也為間充質干細胞的應用提供了更廣闊的平臺。 

間充質干細胞的研究背景

間充質干細胞（MSC）是一類具有重復自我更新能力的，能夠多向分化的一類全能干細胞。干細胞在維持細胞再生和增殖方面起主要作用，有利于組織的修復和維護，對組織損傷和病變的恢復也能提供幫助。 

目前在多種間充質干細胞中，骨髓間充質干細胞、脂肪間充質干細胞、臍帶間充質干細胞和月經血間充質干細胞等干細胞的研究最為廣泛。間充質干細胞具有來源廣泛、易于分離、可操作性高、易于自體移植等優點，同時間充質干細胞因其強大的再生特性和修復特性，為各種疾病的康復帶來了新的思路，具有廣闊的前景。

間充質干細胞使不孕癥患者妊娠率和活產率得到提高

阿什曼綜合征是指重度宮內粘連，是因子宮內膜基底層損傷后被單層上皮取代導致子宮纖維化，從而部分或完全閉塞，即子宮腔粘連閉塞癥，是子宮不孕癥的主要原因。子宮內膜纖維化、鈣化、對激素無反應和粘連等問題導致患者生育能力降低，目前主要的治療方法是宮腔鏡下粘連松解術、激素療法和宮腔放置物理屏障。 間充質干細胞可以通過促進血管生成、抑制纖維形成和炎癥反應同時調整免疫系統的結構來逆轉宮腔內損傷。

中國國家計劃生育研究所生殖與遺傳中心、北京協和醫學院研究生院等研究人員在Stem Cell Res Ther.上發表的研究證明（下圖），間充質干細胞可以使纖維化標志物 α平滑肌肌動蛋白和轉化生長因子蛋白的表達顯著降低，同時下調促炎癥因子干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α 和白細胞介素（IL-2），證明干細胞可以延緩受損內膜纖維化和炎癥的進展。 在移植了間充質干細胞的受損子宮內膜中檢測到細胞增殖標志物Ki-67在UC-MSC呈現陽性表達；子宮內膜間質標志物波形蛋白和上皮標志物細胞角蛋白19表達上調，血管標志物CD31、血管內皮生長因子 α和基質金屬蛋白酶 ９ 均有顯著提高，表明子宮內膜細胞和血管增殖修復得到提高。

西班牙瓦倫西亞大學醫學院和瓦倫西亞不孕不育研究所 (IVI) 的科學家在Hum Reprodh上發表的研究（下圖）證實了干細胞對重度宮內粘連有治療意義，不但增加了子宮內膜厚度也增加了腺體數量，使患者的妊娠率和活產率都得到了提高。

間充質干細胞提高子宮修復率

澳大利亞維多利亞州墨爾本克萊頓莫納什大學亨利王子醫學研究所發表了Extracellular Matrix Dynamics in Scar-Free Endometrial Repair: Perspectives from Mouse In Vivo and Human In Vitro Studies（下圖），該研究指出子宮內膜再生能力非常強大，可以反復通過子宮內膜基底干細胞再生進行修復，但是當基底干細胞被損傷時子宮內膜無法持續再生，纖維組織沉積在損傷部位形成子宮瘢痕，從而導致不孕、瘢痕妊娠和胎盤植入等問題。 

2020年來自中國首都醫科大學附屬復興醫院、香港中文大學威爾斯親王醫院的科學家在Cell Transplant上發表的研究表明（下圖），基質金屬蛋白酶參與膠原纖維的降解，間充質干細胞可以通過促進基質金屬蛋白酶的表達來加速瘢痕的修復和膠原纖維的降解。

2021年來自中國上海交通大學醫學院國際和平婦幼保健院的研究人員在國際期刊Stem Cell Research & Therapy上表明的研究表明（下圖），干細胞還可以促進瘢痕部位血管生成因子VEGFA水平的提升，加速受損部位血管的生成從而促進瘢痕再生重塑，提高子宮修復率。

間充質干細胞可以恢復陰道組織的強度

女性盆底支持組織退化、創傷導致其支持薄弱會發生盆底功能障礙導致盆腔內結構下降到陰道發生陰道脫垂。陰道脫垂在中老年女性以及產后的女性中比較多見,并且，患者基本上都是陰道前壁脫出，只有少數患者同時存在陰道后壁脫垂癥狀。其次,大多數患者還伴隨著膀胱膨出和尿道膨出等并發癥狀,會對排尿造成一定影響,因此這是一種不能輕視的癥狀。

人體內細胞基質蛋白可以促進彈性蛋白的形成，上海交通大學醫學院附屬新華醫院婦產科和上海交通大學附屬上海市第六人民醫院婦產科的臨床研究人員在Stem Cell Res Ther.上發表的研究表明（下圖），間充質干細胞可能通過促進FBLN5的表達增強成纖維細胞彈性蛋白的形成來恢復陰道組織的強度。 

2020年復旦大學附屬婦產科醫院、復旦大學中西醫結合研究院、上海市女性生殖內分泌相關疾病重點實驗室的研究人員在Biosci Trends發表的研究指出（下圖），在盆腔器官脫垂患者中，晚期糖基化終產物（AGE）會對成纖維細胞產生細胞毒作用，間充質干細胞也可能通過 增 加 抗 炎 因 子 的 釋 放 反 應 和 激 活PI3K/AKT/PTEN信號通路來抑制AGE的細胞毒性并且促進纖維細胞增殖，從而增強成纖維細胞的數量和功能來治療陰道脫垂。 

在切除了卵巢的大鼠陰道內注射間充質干細胞后，明顯提高了陰道固有層的Ⅰ型膠原、彈性蛋白和微血管密度，同時也使陰道肌層平滑肌細胞數量增多。間充質干細胞可以顯著提高纖維蛋白、成纖維細胞以及血管的生成，應用于盆腔器官脫垂的治療有很好的前景。

間充質干細胞降低流產率

復發性流產是指有過3次或者 3次以上的自然流產，原因可能是免疫系統異常、內分泌異常或者胚胎染色體異常等，但仍有半數的復發性流產原因不明。 

國家統計局2022年發布的《2021年國民經濟和社會發展統計公報》，我國人口出生率連續兩年跌破1%，創近72年（1950年以來）來的新低。復發性流產的發生率為1%~5%，這是2020年《自然流產診治中國專家共識》提到的反復流產在育齡婦女中的發病率數據。也就是說，我國每年至少有七八十萬的育齡家庭正在飽受反復流產的折磨。

南通大學附屬醫院婦產科、南通市腫瘤醫院婦科、重慶醫科大學的研究人員在學術期刊J Obstet Gynaecol Res.上發表的研究證明（下圖），間充質干細胞通過作用于T細胞、NK細胞和巨噬細胞等來發揮免疫調節作用，使復發性流產患者Th1分泌的IFN-γ減少、Th2分泌的IL-4增加，Treg比例增加，同時可以抑制Th17分泌IL-17從而減少炎癥細胞浸潤。間充質干細胞可以改善早期流產。

復發性流產 (RPL) 是早孕最常見的并發癥之一，在大多數情況下與局部或全身免疫異常有關，例如調節性 T 細胞 (Treg) 比例下降。間充質干細胞 (MSC) 已被證明可通過 Treg 的從頭誘導和擴增來調節免疫反應。

伊朗德黑蘭Tarbiat Modares大學醫學院的臨床研究團隊在學術期刊Reproduction上發表的研究指出，間充質干細胞使TREG相關基因上調，使胎兒處在免疫特權的微環境中來保護易流產的胎兒（下圖）。

在這項研究中，表明 MSCs 療法可以通過 Tregs 擴增和 Treg 相關基因的上調來保護易流產的胎兒。這些事件可以建立免疫特權微環境，參與調節針對半同種異體胎兒的有害母體免疫反應。 

另外，有研究證實，樹突細胞提高子宮內膜容受性可以降低流產率，在受損子宮內注射臍帶間充質干細胞后，子宮上皮細胞分泌GM-CSF使樹突狀細胞向子宮內膜運輸并且刺激樹突細胞的分化和增殖，隨之檢測到子宮內樹突細胞增加、表達的分泌因子也增多，流產率降低。

間充質干細胞有利于改善卵巢功能

卵巢發生損傷或老化會導致功能下降從而引起激素分泌下降、排卵減少等問題，出現潮熱、盜汗、睡眠障礙等更年期癥狀甚至不孕癥。 

伊朗克爾曼醫科大學的臨床研究團隊在Genes (Basel)上發表的研究報告（下圖）指出，BCL2是參與細胞抗凋亡的基因，BAX是促進細胞凋亡的基因，腹腔注射間充質干細胞后患者BCL2/BAX比值增高，并且實驗證明卵母細胞的卵裂和成熟率都有所提高，抗氧化的基因表達也增高，說明間充質干細胞有利于卵母細胞的增殖，間充質干細胞可能通過粒細胞集落刺激因子提高P-PI3K和 P-AKt的表達從而對卵泡細胞和顆粒細胞起到保護作用。 

2019年中國山東濱州醫科大學附屬醫院的臨床研究團隊在Stem Cell Res Ther.上發表的研究證明（下圖），在妊娠過程中，Th1細胞因子參與排斥反應，而Th2細胞因子與免疫耐受有關，干細胞可以抑制Th1的分泌和降低Th1/Th2的比值數，通過改善免疫調節增強子宮內膜容受性。同時，間充質干細胞促進血管生成和抗炎的作用也對卵巢功能的改善有很大幫助。

間充質干細胞改善多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征多囊卵巢綜合征是一種常見的內分泌綜合征，臨床上以高雄激素血癥、持續無排卵、卵巢多囊改變和胰島素抵抗為特征，患者也常表現有月經稀發、不孕癥和肥胖。 研究發現，在注射間充質干細胞的分泌物通過其旁分泌作用可以改善卵巢的病理結構、恢復大鼠的生育功能，間充質干細胞通過提高抗炎因子來提高全身的抗炎作用從而改善多囊卵巢綜合征的炎癥反應。

間充質干細胞對輸卵管起到保護修復的作用

輸卵管是連接卵巢和子宮的管道，在排卵、受精、胚胎發育過程中都有重要的作用，但是盆腹腔及其內部臟器的炎癥都有可能使輸卵管感染并影響其功能。輸卵管中的常駐干細胞在愈合和再生過程中發揮重要作用。

研究發現，在輸卵管受損的體內注入間充質干細胞，首先輸卵管遠端的細胞活躍度增加，有利于輸卵管損傷的修復；其次，提高了血管內皮生長因子和增殖細胞核抗原，促進了細胞的再生和增殖；最后，干細胞還可以在DNA水平減少凋亡基因的激活，促進抗凋亡因子的分泌，從而對輸卵管起到保護修復的作用。在輸卵管缺血再灌注模型中，再灌注所引起的炎癥反應可以使干細胞歸巢，支持組織愈合恢復并抑制凋亡，減少對輸卵管的傷害。

總之，間充質干細胞的研究已經在許多國家開展，隨著間充質干細胞及其相關技術的日益成熟，我國也批準了數項臨床試驗，走上了間充質干細胞核心技術研發的舞臺。因其具有強大的增殖能力和多向分化潛能且來源方便，易于分離、培養、擴增和純化等特點，現已逐步應用于臨床。