在過去的三年里，荷蘭胡布勒支研究所（Hubrecht Institute）的研究人員一直在竭力編目和標記在小鼠心臟中發現的所有增殖細胞，以期找到所謂的心臟干細胞。理論上，那些難以找尋的細胞能夠修復受損的心肌，因此找到它們將能帶來巨大的回報。

但事實上，這場在數十年里讓大量實驗室卷入其中的搜尋一直存在著激烈的爭論，最近更是曝出了30余篇論文因偽造數據而被撤稿的丑聞。胡布勒支研究所的團隊計劃于本周在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發布他們的研究結論：根本找不到心臟干細胞存在的證據。

這一結論證實了該研究領域一些人長久以來的懷疑，并直擊一個更深層次問題的核心，也就是干細胞意味著什么。

隨著更加復雜的技術向我們揭示細胞群的可塑性和異質性有多強，一些研究人員已經轉變了看法，他們之前把“干性”（stemness）看成是一種細胞類別的決定性特征，而現在他們將其視為很多類型的細胞都能執行或促成的功能。

干細胞的前世今生

上世紀50、60年代，研究人員最先在骨髓中發現并描述了干細胞，他們的初衷是研究二戰后輻射暴露的影響并加以治療。

這些造血干細胞非常稀有，分裂緩慢，而且同時具有自我更新和分化成其他各種類型血細胞的能力。它們維持著人體血細胞的儲量，并幫助人體應對損傷。當受到輻射照射時，干細胞會凋亡，而身體沒有辦法進行補充——不過，骨髓移植（骨髓中含有干細胞）能夠讓造血系統再生。

由于干細胞跟機體愈合及復原存在著密切關聯，尋求各種疾患和病癥治療方法的研究人員和醫生對其他身體組織中的干細胞孜孜以求。

然后，這個故事變得更加復雜起來。

研究人員在全身其他成體組織中找到了干細胞，包括皮膚、毛囊、腸道，幾個月前還剛剛確認骨骼中也有干細胞。這些干細胞也具有自我更新能力，并能夠分化成其所在組織的各種類型的功能細胞。但除此之外，它們看上去跟血液干細胞有著很大的區別。它們表達不同的基因，表現出不同的蛋白質和表面標志物，分裂的方式和速度也不一樣。

在上世紀90年代，科學家成功分離出胚胎干細胞，它們比成體組織中的那些干細胞還要強大，擁有分化成身體所有細胞類型的能力。大約在同一時間，科學家開始研究癌癥干細胞可能在腫瘤生長中發揮的作用。2006年，研究人員成功地將已經分化的結締組織細胞轉化為誘導性多功能干細胞（iPSC），后者跟胚胎干細胞一樣多才多藝。這個結果表明，細胞干性是可以被誘導出來的。

然而，據最近剛發表了有關心臟干細胞論文的分子遺傳學家漢斯·克萊弗斯（Hans Clevers）稱，籠罩在這些研究發現之上的是這樣一個假設，即身體各處的干細胞像骨髓中的造血干細胞一樣，是“一種珍貴的、天生的、神奇的實體”。他說，事實上，科學家最初通過造血干細胞獲得的見解影響了他們思考其他組織中干細胞的方式——有時候，那些思考方式甚至受到了很大的限制。

“任何細胞都可以是干細胞”

經常遭到忽視的一點是，“很多組織可以非常巧妙地修復自己。”克萊弗斯說，“并不存在什么既定的策略。”在血液中，小小的干細胞群是唯一的再生手段，但在那些實體組織中，情況并非總是如此。

實體組織中的干細胞有所不同，比如它們的分裂速度往往更快；而且由于它們會表現出獨特的分子特征，所以研究人員必須使用特定的方法進行識別。需要依賴于組織特異性標記物進行識別（倒不是所有干細胞都非得如此），這正是人們對心臟干細胞是否存在產生如此多爭論的原因之一，也是為什么研究人員仍然難以確定其他類型干細胞的原因。

此外，當實體組織中的干細胞遭到破壞時，那些組織中更加特化的細胞往往能夠恢復到類似于干細胞的狀態，自行接管修復功能。因此，細胞比我們先前認為的更具可塑性，它們的身份并非一成不變。

“有越來越多的證據表明，即使沒有我們所認為的經典意義上的干細胞群，我們的身體也可以獨立地對損害做出反應，”來自哈佛醫學院（HMS）和麻省總醫院（MGH）的血液學家兼干細胞研究員喬納森·霍格特（Jonathan Hoggatt）說。

“我們必須持更加開放的心態，更多地接受這樣一個事實，即原則上任何細胞都可以是干細胞。”

——胡布勒支研究所，漢斯·克萊弗斯

這已經在一系列器官中得到印證，包括腎、肺、胃和腸道。也許最引人注目的是，一些組織（不止是心臟）似乎不存在干細胞群。作為高效器官再生的典范，成體肝臟就沒有干細胞；相反，肝臟中已經分化的細胞可以在有需要時像干細胞一樣發揮作用。克萊弗斯表示：“從本質上講，肝臟中的每個細胞都擁有充當干細胞的潛力。”

因此，“相較于找到單個干細胞，搞清楚特定組織是如何發揮其干細胞功能的要更加有用，”他說。各種細胞貢獻自己力量來維持組織的方式構成了干性，并不是特定于任何一種細胞類型或實體。如果一味地研究“真正的”干細胞應該是什么，而不是想到它們有著更加寬泛的定義，無疑會阻礙科學的進步。

事實上，研究人員發現，即使是那些所謂的“真正”干細胞，它們的效力和行為方式也各不相同。“我們了解到，在我們此前認為相當同質化的細胞群中其實存在著更多的異質性。”霍格特如是說。

干細胞VS再生治療

隨著干細胞和那些已經開始分化并執行特定功能的細胞越來越難以區分，我們或許有必要重新審視較早的研究。

美國國立衛生研究院（NIH）專注于骨骼系統研究的生物學家帕梅拉·羅比（Pamela Robey）認為，新發現的骨骼干細胞實際上可能是祖細胞——它們是干細胞稍稍分化之后形成的子代。羅比提出，真正的骨骼干細胞更為罕見，我們仍然需要進行鑒別。“我們很容易相信自己找到了一種真正的干細胞。”她說，“而實際情況可能并非如此。”

這有時會導致爭議，尤其是當涉及到所謂的間充質干細胞時——這是一種具有多向分化潛力的多能細胞群，最初從骨髓中提取而來，盡管它們并不會制造血細胞。目前，大多數研究人員認為它們根本不是干細胞（而且，很多人已經不再稱呼其為干細胞），但關于它們是什么、發揮何種作用的認知，曾經有過一段混亂的歷史，羅比說，這種狀況“為濫用做好了準備”。未經批準的干細胞診所利用其存在爭議的地位，使用無效、未經驗證且可能存在危險的療法對成千上萬的患者實施治療。實際上，美國食品和藥品管理局（FDA）只允許使用已經得到確認的干細胞進行數量屈指可數的干細胞治療，而且那些治療都涉及某種形式的骨髓或血細胞移植。

不過，對遵章守紀的科學家而言，更寬泛的干細胞定義對醫學研究來說可能是個好消息：這意味著再生治療不需要僅僅針對不一定存在的干細胞群。相反，科學家可以對那些具有某種干細胞特性的已分化細胞加以利用。一些人已經提出，在創制涉及活細胞的新藥時，不應該再把干性視為一個因素。“那讓事情變得簡單，”克萊弗斯說。

他補充說，展望未來，“我們必須持更加開放的心態，接受這樣一個事實，即原則上任何細胞都可以是干細胞。”

翻譯：何無魚

審校：Lily

編輯：漫倩

來源：Quanta Magazine

造就：劇院式演講，發現創造力

更多精彩內容，敬請點擊文末藍字“了解更多”。