深大構建新型仿生智能水凝膠干細胞支架用于輔助干細胞治療RA

近日，深圳大學化學與環境工程學院任祥忠教授團隊在期刊《Nature Communications》（影響因子17.694，中科院JCR 1區，TOP期刊）上發表了題為《Nanozyme-reinforced hydrogel as a H2O2-driven oxygenerator for enhancing prosthetic interface osseointegration in rheumatoid arthritis therapy》的論文。該團隊博士后趙月為第一作者，任祥忠教授、新加坡南洋理工大學趙彥利教授、吉大二院骨科王金成和李祖浩教授為共同通訊作者。深圳大學為第一作者單位和通訊單位。

隨著社會發展和人類生活水平的進步，健康問題越來越成為人們關注的焦點和熱點。類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種以侵蝕性關節滑膜炎為主要臨床表現的慢性自身免疫疾病。最新流行病學調查顯示，在我國大陸地區，RA發病率約為0.42%，且以每年0.7%的速率快速增長，是致殘和造成勞動力喪失的主要原因之一。隨著再生醫學的不斷發展，基于干細胞的RA療法逐漸走進大眾視野并受到醫學界的廣泛關注。與傳統治療方法相比，基于干細胞的治療具有免疫源低、提取率高、微創取材、治療過程簡單等特點。尤其是間充質干細胞具有分化為成骨細胞和軟骨細胞，修復損傷關節的能力；其免疫調節的作用還可以緩解關節炎癥，減少滑膜增生。

雖然干細胞為基礎的治療在風濕性關節炎的治療中具有優勢，但該方法的廣泛應用仍面臨一些不可逾越的障礙。首先，在RA病理環境中，由于關節內炎癥細胞的浸潤、滑膜組織的增生以及新血管的生成，關節內形成乏氧微環境。與此同時，低氧誘導因子-1水平上調，并促使滑膜組織分泌大量的炎胞因子。這些炎癥因子構成RA的炎癥微環境不利于移植干細胞的存活和分化。此外，RA患者由于長期處于氧化應激狀態，機體對活性氧自由基（Reactive Oxygen Species，ROS）的清除能力下降，大量產生和堆積的ROS會與移植干細胞中的DNA、蛋白質以及脂質發生反應，進而引起移植干細胞存活率降低，極大地限制了干細胞治療RA的效果。針對于以上干細胞治療RA的現狀，亟待開發一種高效和生物相容性好的干細胞自我保護的載體，來增加干細胞的成活和分化能力，從而使干細胞在RA病理環境中發揮最佳的治療效果。

圖1. 仿生智能水凝膠干細胞支架制備及其用于輔助干細胞治療RA示意圖

水凝膠是由聚合物分子交聯而成的三維網絡結構，在介導干細胞相關治療的研究中有著巨大潛力和應用前景。作為一種含水量極高、質地柔軟的高分子材料，水凝膠具有高度可調的力學性能、良好的生物相容性、以及易功能化等特點。在結構上，水凝膠與纖維膠原蛋白、肽聚糖等生物大分子和水組成的細胞外基質十分相似，比任何其他種類的合成生物材料更能模擬自然的活體組織。因此，水凝膠被廣泛應用于干細胞載體中。與單純干細胞移植相比，水凝膠輸送干細胞進行移植治療不僅可以利用凝膠材料本身的特性改善病灶微環境，還能有效提高移植細胞的運輸率、滯留率和存活率，并對體內移植細胞的增殖、分化及與宿主的整合發揮調控作用。

圖2. 納米酶增強水凝膠促進骨整合

基于以上考慮，該團隊以動物骨基質有機-無機雜化結構為啟發，構建了一種新型的仿生智能水凝膠干細胞支架用于輔助干細胞治療RA。該支架材料由納米復合水凝膠以及三維打印多孔金屬支架（3D printing porous metal scaffolds，3DPMS）復合而成。該軟硬結合的支架充分模擬骨骼組織無機-有機復合的形貌特征。當其作為骨髓間充質干細胞（Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）移植過程中的載體時，3DPMS作為力學支撐的模板，還可以根據患者需求個性化地重建大規模骨缺損，并且其微孔結構的設計對于維持成骨細胞形態并促進成骨細胞的粘附、增殖以及分化具有積極作用。此外，納米復合水凝膠為干細胞的存活和功能提供有利的三維微環境。體內動物實驗證明復合支架具有促進干細胞的骨修復和降低炎癥等作用。這種改善RA病理微環境的干細胞載體為實現RA治療提供新思路，有望進一步拓寬納米復合水凝膠材料在生物醫學領域中的應用，同時符合現階段我國社會經濟發展以及滿足人民群眾對健康生活的迫切需求。

該研究得到國家自然科學基金、博士后派出計劃等項目的聯合資助。