深大構(gòu)建新型仿生智能水凝膠干細(xì)胞支架用于輔助干細(xì)胞治療RA

近日，深圳大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院任祥忠教授團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》（影響因子17.694，中科院JCR 1區(qū)，TOP期刊）上發(fā)表了題為《Nanozyme-reinforced hydrogel as a H2O2-driven oxygenerator for enhancing prosthetic interface osseointegration in rheumatoid arthritis therapy》的論文。該團(tuán)隊(duì)博士后趙月為第一作者，任祥忠教授、新加坡南洋理工大學(xué)趙彥利教授、吉大二院骨科王金成和李祖浩教授為共同通訊作者。深圳大學(xué)為第一作者單位和通訊單位。

隨著社會(huì)發(fā)展和人類生活水平的進(jìn)步，健康問(wèn)題越來(lái)越成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)滑膜炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性自身免疫疾病。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，在我國(guó)大陸地區(qū)，RA發(fā)病率約為0.42%，且以每年0.7%的速率快速增長(zhǎng)，是致殘和造成勞動(dòng)力喪失的主要原因之一。隨著再生醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，基于干細(xì)胞的RA療法逐漸走進(jìn)大眾視野并受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。與傳統(tǒng)治療方法相比，基于干細(xì)胞的治療具有免疫源低、提取率高、微創(chuàng)取材、治療過(guò)程簡(jiǎn)單等特點(diǎn)。尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化為成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，修復(fù)損傷關(guān)節(jié)的能力；其免疫調(diào)節(jié)的作用還可以緩解關(guān)節(jié)炎癥，減少滑膜增生。

雖然干細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療中具有優(yōu)勢(shì)，但該方法的廣泛應(yīng)用仍面臨一些不可逾越的障礙。首先，在RA病理環(huán)境中，由于關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)、滑膜組織的增生以及新血管的生成，關(guān)節(jié)內(nèi)形成乏氧微環(huán)境。與此同時(shí)，低氧誘導(dǎo)因子-1水平上調(diào)，并促使滑膜組織分泌大量的炎胞因子。這些炎癥因子構(gòu)成RA的炎癥微環(huán)境不利于移植干細(xì)胞的存活和分化。此外，RA患者由于長(zhǎng)期處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，機(jī)體對(duì)活性氧自由基（Reactive Oxygen Species，ROS）的清除能力下降，大量產(chǎn)生和堆積的ROS會(huì)與移植干細(xì)胞中的DNA、蛋白質(zhì)以及脂質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而引起移植干細(xì)胞存活率降低，極大地限制了干細(xì)胞治療RA的效果。針對(duì)于以上干細(xì)胞治療RA的現(xiàn)狀，亟待開發(fā)一種高效和生物相容性好的干細(xì)胞自我保護(hù)的載體，來(lái)增加干細(xì)胞的成活和分化能力，從而使干細(xì)胞在RA病理環(huán)境中發(fā)揮最佳的治療效果。

圖1. 仿生智能水凝膠干細(xì)胞支架制備及其用于輔助干細(xì)胞治療RA示意圖

水凝膠是由聚合物分子交聯(lián)而成的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，在介導(dǎo)干細(xì)胞相關(guān)治療的研究中有著巨大潛力和應(yīng)用前景。作為一種含水量極高、質(zhì)地柔軟的高分子材料，水凝膠具有高度可調(diào)的力學(xué)性能、良好的生物相容性、以及易功能化等特點(diǎn)。在結(jié)構(gòu)上，水凝膠與纖維膠原蛋白、肽聚糖等生物大分子和水組成的細(xì)胞外基質(zhì)十分相似，比任何其他種類的合成生物材料更能模擬自然的活體組織。因此，水凝膠被廣泛應(yīng)用于干細(xì)胞載體中。與單純干細(xì)胞移植相比，水凝膠輸送干細(xì)胞進(jìn)行移植治療不僅可以利用凝膠材料本身的特性改善病灶微環(huán)境，還能有效提高移植細(xì)胞的運(yùn)輸率、滯留率和存活率，并對(duì)體內(nèi)移植細(xì)胞的增殖、分化及與宿主的整合發(fā)揮調(diào)控作用。

圖2. 納米酶增強(qiáng)水凝膠促進(jìn)骨整合

基于以上考慮，該團(tuán)隊(duì)以動(dòng)物骨基質(zhì)有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化結(jié)構(gòu)為啟發(fā)，構(gòu)建了一種新型的仿生智能水凝膠干細(xì)胞支架用于輔助干細(xì)胞治療RA。該支架材料由納米復(fù)合水凝膠以及三維打印多孔金屬支架（3D printing porous metal scaffolds，3DPMS）復(fù)合而成。該軟硬結(jié)合的支架充分模擬骨骼組織無(wú)機(jī)-有機(jī)復(fù)合的形貌特征。當(dāng)其作為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）移植過(guò)程中的載體時(shí)，3DPMS作為力學(xué)支撐的模板，還可以根據(jù)患者需求個(gè)性化地重建大規(guī)模骨缺損，并且其微孔結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)對(duì)于維持成骨細(xì)胞形態(tài)并促進(jìn)成骨細(xì)胞的粘附、增殖以及分化具有積極作用。此外，納米復(fù)合水凝膠為干細(xì)胞的存活和功能提供有利的三維微環(huán)境。體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明復(fù)合支架具有促進(jìn)干細(xì)胞的骨修復(fù)和降低炎癥等作用。這種改善RA病理微環(huán)境的干細(xì)胞載體為實(shí)現(xiàn)RA治療提供新思路，有望進(jìn)一步拓寬納米復(fù)合水凝膠材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用，同時(shí)符合現(xiàn)階段我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展以及滿足人民群眾對(duì)健康生活的迫切需求。

該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、博士后派出計(jì)劃等項(xiàng)目的聯(lián)合資助。