生命“起源”之干細(xì)胞，直擊疑難雜病

圖片來(lái)源@視覺(jué)中國(guó)

文陳根

諾貝爾獎(jiǎng)獲得者詹姆斯羅斯曼曾說(shuō)：“21世紀(jì)是細(xì)胞治療的時(shí)代。”

細(xì)胞是奇妙的，從1677年荷蘭科學(xué)家安東尼列文虎克第一次真正觀察到活細(xì)胞以來(lái)，細(xì)胞生物學(xué)就經(jīng)歷了飛速的發(fā)展。隨著細(xì)胞中的生活物質(zhì)一一被發(fā)現(xiàn)，人們開(kāi)始利用細(xì)胞，改造細(xì)胞，生產(chǎn)有價(jià)值的工農(nóng)業(yè)產(chǎn)品，為人類生活和健康服務(wù)。其中，作為細(xì)胞之首的干細(xì)胞受到了舉世矚目。

干細(xì)胞在一定條件下可以分化成多種功能細(xì)胞，具有修復(fù)各種組織功能和再生器官的能力，也被醫(yī)學(xué)界稱為“萬(wàn)能細(xì)胞”。不論是對(duì)于遺傳病還是現(xiàn)代流行病，是神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟器官，還是皮膚肌理，干細(xì)胞都被認(rèn)為是一種極具潛力的新型“遺傳性”資源。可以說(shuō)，干細(xì)胞不僅僅是生物科研的珍貴資源，更是人類克服疑難雜癥的終極想象。

生命的起源

干細(xì)胞的“干”，即“樹(shù)干”“起源”之意。樹(shù)枝、葉子、花、果實(shí)等都是從樹(shù)干發(fā)育分化來(lái)的，樹(shù)干是它們的起源。同樣，干細(xì)胞也是其他所有細(xì)胞的來(lái)源。

眾所周知，人類生命都從受精卵分裂分化而來(lái)，隨著分化的深入，細(xì)胞逐漸喪失了自我更新和多向分化的能力，這就是為什么老人難以和年輕人具有一樣的活力和可能性。在人體內(nèi)，細(xì)胞的壽命不都是均等的，人腸粘膜上皮細(xì)胞的壽命大約只有三天，而人卵細(xì)胞的壽命能達(dá)到五十年。

生命活動(dòng)必須依靠這些細(xì)胞的工作，這意味著，這些細(xì)胞能夠被源源不斷的提供。干細(xì)胞就是這樣一群始終保持著自我更新和分化的能力的細(xì)胞，它們永遠(yuǎn)年輕，始終能夠不斷的自我更新并分化成各種各樣的成熟細(xì)胞。但是，和植物細(xì)胞大多能夠通過(guò)脫分化再次獲得分化的能力不同，動(dòng)物細(xì)胞很難通過(guò)體細(xì)胞獲得具有分化能力的細(xì)胞。因此，長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家一直在努力尋找具有特定分化能力的干細(xì)胞，并用于臨床研究和治療。

干細(xì)胞的研究開(kāi)始于20世紀(jì)60年代。1963年，加拿大科學(xué)家McCulloch和Till首次證明血液中存在干細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞能分化成數(shù)百種不同類型的人體組織細(xì)胞。而從1968年，造血干細(xì)胞被應(yīng)用于第一例骨髓移植手術(shù)開(kāi)始，干細(xì)胞醫(yī)療技術(shù)應(yīng)用就開(kāi)始快速發(fā)展。

1981年，Kaufman和Martin從小鼠胚泡內(nèi)細(xì)胞群分離出胚胎干細(xì)胞，并建立了胚胎干細(xì)胞適宜的體外培養(yǎng)條件，培育成干細(xì)胞系。1998年，美國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了可以分離、在體外培養(yǎng)的人類胚胎干細(xì)胞，但倫理問(wèn)題一度受到質(zhì)疑。

1999年，干細(xì)胞療法因其光明治療前景被 Science 列為當(dāng)年十大科學(xué)成就之首。隨后在2006年，日本京都大學(xué)教授山中伸彌首次通過(guò)基因技術(shù)得到了誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，不僅有望避開(kāi)倫理問(wèn)題，還因此獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。

自此，干細(xì)胞就逐步成為了生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)，無(wú)數(shù)國(guó)內(nèi)外的科學(xué)家爭(zhēng)先恐后地在醫(yī)學(xué)各個(gè)領(lǐng)域研究干細(xì)胞的生理機(jī)制和應(yīng)用前景。按照來(lái)源，干細(xì)胞可以被分為胚胎干細(xì)胞、成體干細(xì)胞以及多能干細(xì)胞。

其中，胚胎干細(xì)胞來(lái)源于早期胚胎，具有很強(qiáng)的增值能力、分化能力，但卻面臨著一系列倫理問(wèn)題，各國(guó)政府對(duì)相關(guān)研究的規(guī)定和政策一直起起伏伏。此外，來(lái)源于異體會(huì)產(chǎn)生很大的排異反應(yīng)，細(xì)胞系在傳代培養(yǎng)的過(guò)程中有些形狀會(huì)發(fā)生改變。

成人干細(xì)胞較為容易獲取，不存在倫理問(wèn)題，也不存在組織相容性，理論上致瘤風(fēng)險(xiǎn)很低。只是，成體干細(xì)胞的分離和體外培養(yǎng)目前尚未全部解決，在一些遺傳缺陷疾病中，遺傳錯(cuò)誤可能會(huì)出現(xiàn)在病人中，這樣的干細(xì)胞并不適合移植。

而自多能干細(xì)胞發(fā)現(xiàn)以來(lái)，由于其在干細(xì)胞中獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，使其立刻成為干細(xì)胞領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。基因重編后產(chǎn)生的多能干細(xì)胞雖然避免了倫理學(xué)問(wèn)題，也不存在組織相容性問(wèn)題，但重編效率低下并且存在誘導(dǎo)突變的可能，依然是困擾著科學(xué)家的難題。

雖然目前看起來(lái)，干細(xì)胞的治療技術(shù)并不成熟，但是由于其具有自我更新能力、多向分化潛能和高度增殖能力等多種生物學(xué)特性，依然被人們寄予了極高的治療期望。

直擊疑難雜病

與傳統(tǒng)的治療不同，干細(xì)胞的臨床研究，往往直擊那些棘手或療效不佳的疑難雜病。其中，干細(xì)胞移植治療是最為耳熟能詳?shù)母杉?xì)胞治療技術(shù)。干細(xì)胞移植通過(guò)將特定的干細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，重啟病人機(jī)體自身的修復(fù)和再生能力。

并且，干細(xì)胞移植治療的臨床應(yīng)用廣泛，涉及血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、抗衰老以及其他臨床研究領(lǐng)域，這是其他任何一種藥物都無(wú)法媲美的。

首先，凡是原發(fā)于造血系統(tǒng)的疾病，或影響造血系統(tǒng)并伴有血液異常改變，以貧血、出血、發(fā)熱為特征的疾病的血液系統(tǒng)疾病，為了讓病重患者盡快恢復(fù)造血功能，挽救生命，就需要移植造血干細(xì)胞。造血干細(xì)胞移植是治療血液系統(tǒng)疾病的安全有效方法。

美國(guó)莫菲特癌癥中心Anasetti博士等研究人員曾開(kāi)展了一項(xiàng)期、隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn)，比較非親緣供者外周血干細(xì)胞移植和骨髓移植的2年生存率。共有551例白血病患者，按1：1的比例隨機(jī)分組分別接受外周血干細(xì)胞移植或骨髓移植。結(jié)果顯示，外周血組2年總生存率為51%，與之相比骨髓移植組則為46%。研究人員發(fā)現(xiàn)，外周血組和骨髓移植組的總移植失敗率分別為3%和9%。

由解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院與國(guó)家干細(xì)胞工程技術(shù)研究中心合作的研究表明，低強(qiáng)度預(yù)處理的半相合造血干細(xì)胞與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合移植治療重型再生障礙性貧血可以顯著提高療效，同時(shí)降低并發(fā)癥的發(fā)生。

其次，干細(xì)胞還可以分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，使損傷的神經(jīng)軸突、多種胞外基質(zhì)和髓鞘再生，保持神經(jīng)纖維功能的完整性。因此，干細(xì)胞技術(shù)在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病上也獲得了眾多關(guān)注。

比如，研究人員曾對(duì)20例脊髓損傷的患者進(jìn)行了間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療，結(jié)果顯示患者感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)功能都得到了明顯改善。Honmou等報(bào)道的腦卒中患者臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植1周后可以縮小約20%的病灶體積，移植組患者有不同程度的神經(jīng)功能恢復(fù)。

近年來(lái)，關(guān)于充質(zhì)干細(xì)胞治療大鼠型糖尿病方面也取得了重要進(jìn)展。火箭軍總醫(yī)院組織工程與再生醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室通過(guò)尾靜脈、肝門(mén)靜脈以及腎包膜下的移植治療實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞可以明顯降低糖尿病大鼠的血糖水平，減輕糖尿病癥狀，通過(guò)體內(nèi)定位跟蹤發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞可以歸巢于胰腺損傷部位，進(jìn)行胰島修復(fù)，所有患糖尿病的大鼠均得到了有效治療。目前，臨床研究正在進(jìn)一步進(jìn)行。

還有越來(lái)越多的科學(xué)家研究將干細(xì)胞用于整形美容與抗衰老方面。在整形美容外科手術(shù)中，一些干細(xì)胞可以直接替代人工假體美化患者的身體及面部輪廓，對(duì)于脂肪移植、疤痕、除皺紋等也有較好的治療效果。干細(xì)胞用于整形美容的優(yōu)勢(shì)是，吸收率低，成活率高，且效果較持久。現(xiàn)在，干細(xì)胞代替人工假體成為填充劑的趨勢(shì)正在顯現(xiàn)。

此外，隨著基因治療和基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)，經(jīng)過(guò)改造的干細(xì)胞衍生物正在作為新一代干細(xì)胞被應(yīng)用于各種研究和治療，其功能、特異性和反應(yīng)性都比天然細(xì)胞更好。

在腫瘤治療方面，新一代干細(xì)胞可提供長(zhǎng)期抗原特異性免疫，且通過(guò)細(xì)胞分化可為腫瘤患者提供現(xiàn)成的抗原特異性免疫治療。在組織修復(fù)方面，干細(xì)胞可通過(guò)表達(dá)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗炎細(xì)胞因子或血管生成因子，以促進(jìn)因損傷或疾病而受損的組織的愈合和恢復(fù)。在遺傳性疾病中，干細(xì)胞則被用于糾正致病突變。

干細(xì)胞開(kāi)發(fā)經(jīng)歷曲折

干細(xì)胞領(lǐng)域在過(guò)去的60年里發(fā)展迅速，追隨干細(xì)胞研究的熱潮，許多與干細(xì)胞相關(guān)的抗衰老等內(nèi)容充斥各類商家和媒體，給予人們無(wú)盡的想象空間。

然而，在這些動(dòng)聽(tīng)的“神話”故事中，虛妄常常多過(guò)真實(shí)。過(guò)去在國(guó)內(nèi)，“10萬(wàn)元一針干細(xì)胞注射”的騙局從三甲醫(yī)院到美容院、小診所所謂干細(xì)胞治療中心遍地泛濫，讓人們對(duì)干細(xì)胞療法也產(chǎn)生諸多懷疑。

國(guó)際頂刊《自然》曾經(jīng)兩次報(bào)道中國(guó)的干細(xì)胞亂象，而在中國(guó)衛(wèi)生部加大力度禁止臨床使用未經(jīng)批準(zhǔn)的干細(xì)胞治療三個(gè)月后，一項(xiàng)調(diào)查顯示，國(guó)內(nèi)的一些企業(yè)或者診所依然在向患者收取數(shù)千美元的治療費(fèi)用，這些診所在網(wǎng)站推廣治療帕金森病、糖尿病和自閉癥等嚴(yán)重疾病，并吸引數(shù)以千計(jì)的海外醫(yī)療游客。

直到2012年，全國(guó)政協(xié)委員、遼寧省糖尿病治療中心院長(zhǎng)馮世良在全國(guó)兩會(huì)的提案中直指干細(xì)胞行業(yè)的管理問(wèn)題，至此，國(guó)家衛(wèi)生部和藥監(jiān)總局對(duì)干細(xì)胞藥物研發(fā)由規(guī)范整頓變?yōu)槿娼型！?004-2012年間藥監(jiān)局受理的10項(xiàng)干細(xì)胞新藥注冊(cè)申請(qǐng)全部被清零，干細(xì)胞藥物開(kāi)發(fā)回到原點(diǎn)。

不可否認(rèn)，干細(xì)胞作為新生的產(chǎn)業(yè)，一誕生就承載著人們無(wú)限希望，追捧和降溫都是干細(xì)胞研究中不可避免的一個(gè)階段。很快，國(guó)家就重新對(duì)干細(xì)胞療法的研究做出了新的回應(yīng)與監(jiān)管。

除了規(guī)范與監(jiān)管政策的出臺(tái)外，從2015年至今，國(guó)家各部委相繼出臺(tái)了一系列支持干細(xì)胞技術(shù)研發(fā)與轉(zhuǎn)化的政策及技術(shù)指導(dǎo)文件，旨在推動(dòng)干細(xì)胞技術(shù)研發(fā)及臨床轉(zhuǎn)化。2015年，我國(guó)首個(gè)針對(duì)干細(xì)胞臨床研究進(jìn)行管理的規(guī)范性文件《關(guān)于開(kāi)展干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)備案工作的通知》出臺(tái)。

2016年，國(guó)家更是將干細(xì)胞納入《“十三五”國(guó)家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》以及《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》，并由上至下，從國(guó)家層面到地方政府，陸續(xù)且密集地出臺(tái)了一系列政策支持干細(xì)胞研究以及干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，“十三五”以來(lái)，中央財(cái)政已經(jīng)連續(xù)3年撥款總計(jì)20億元支持“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”重點(diǎn)專項(xiàng)。來(lái)自國(guó)家的認(rèn)可與支持對(duì)干細(xì)胞領(lǐng)域無(wú)疑是重要的發(fā)展信號(hào)。它強(qiáng)有力地推動(dòng)著醫(yī)療、預(yù)防醫(yī)學(xué)、保健等行業(yè)發(fā)生了前所未有的革命。現(xiàn)在，干細(xì)胞治療比以往的任何時(shí)候都更加謹(jǐn)慎，卻也更加成功。

細(xì)胞是奇妙的，人類生命源于細(xì)胞，也終于細(xì)胞。正如霍金曾感嘆：“我窮盡一生探究宇宙奧秘，不過(guò)另有一個(gè)宇宙同樣叫我好奇，這個(gè)宇宙藏在我們身體內(nèi)——人類自身的細(xì)胞星系”。醫(yī)學(xué)新時(shí)代里，人體任何疾病或許都能醫(yī)治，而醫(yī)治的前提就是人們體內(nèi)那些擁有異能的珍貴細(xì)胞——干細(xì)胞。