15號(hào)染色體異常會(huì)怎樣？導(dǎo)致耳聾在內(nèi)的7種疾病

人類通常在每個(gè)細(xì)胞中有46條染色體，分為23對(duì)。15號(hào)染色體的兩個(gè)拷貝，一個(gè)從每個(gè)親本遺傳的拷貝，形成一對(duì)。15號(hào)染色體跨越超過(guò)1.02億個(gè)DNA構(gòu)建塊(堿基對(duì))，占細(xì)胞總DNA的3%以上。

15號(hào)染色體異常會(huì)怎樣

識(shí)別每條染色體上的基因是遺傳研究的一個(gè)活躍領(lǐng)域。由于研究人員使用不同的方法來(lái)預(yù)測(cè)每條染色體上的基因數(shù)量，因此估計(jì)的基因數(shù)量會(huì)有所不同。15號(hào)染色體可能包含600至700個(gè)基因，這些基因提供制造蛋白質(zhì)的說(shuō)明。這些蛋白質(zhì)在體內(nèi)發(fā)揮著各種不同的作用。

遺傳學(xué)家使用稱為idiograms的圖表作為染色體的標(biāo)準(zhǔn)表示。圖像顯示染色體的相對(duì)大小及其條帶圖案，這是當(dāng)染色體用化學(xué)溶液染色然后在顯微鏡下觀察時(shí)出現(xiàn)的暗帶和亮帶的特征圖案。這些條帶用于描述每條染色體上基因的位置。

15號(hào)染色體圖表

1、15q13.3微缺失

15q13.3微缺失是染色體變化，其中在每個(gè)細(xì)胞中缺失一小塊15號(hào)染色體。缺失發(fā)生在染色體的長(zhǎng)(q)臂上指定為q13.3的位置。大多數(shù)具有15q13.3微缺失的人缺少大約200萬(wàn)個(gè)DNA構(gòu)建塊(堿基對(duì))的序列，也寫成2兆堿基(Mb)。刪除區(qū)域的確切大小各不相同，但通常包含至少6個(gè)基因。目前尚不清楚這些基因的丟失如何增加一些15q13.3微缺失患者的智力殘疾，癲癇發(fā)作，行為問(wèn)題和精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

15q13.3微缺失

其他15q13.3微缺失的患者沒有明顯的與染色體變化相關(guān)的體征或癥狀。在這些個(gè)體中，微缺失通常在進(jìn)行基因檢測(cè)時(shí)被檢測(cè)到，因?yàn)樗鼈兙哂惺苡绊懙挠H屬。目前尚不清楚為什么15q13.3微缺失導(dǎo)致某些人的認(rèn)知和行為問(wèn)題，而其他人的健康問(wèn)題很少或沒有。研究人員認(rèn)為可能涉及其他遺傳或環(huán)境因素。

2、15q24微缺失

15q24微缺失是染色體變化，其中每個(gè)細(xì)胞中缺失一小塊15號(hào)染色體。具體而言，受影響的個(gè)體在15號(hào)染色體上q24位的DNA缺失1.7Mb和6.1Mb之間。缺失的確切大小不同，但所有個(gè)體缺失相同的1.2Mb區(qū)域。該區(qū)域包含幾個(gè)被認(rèn)為對(duì)正常發(fā)育很重要的基因。目前尚不清楚這些基因的丟失如何導(dǎo)致智力障礙，獨(dú)特的面部特征以及15q24微缺失患者常見的其他異常情況。

15q24微缺失

3、急性早幼粒細(xì)胞白血病

一種稱為急性早幼粒細(xì)胞白血病的血癌是由15號(hào)染色體和17之間遺傳物質(zhì)的重排(易位)引起的。這種易位，寫為t(15; 17)，融合了部分15號(hào)染色體的PML基因。來(lái)自染色體17 的RARA基因的這種突變是在一個(gè)人的一生中獲得的，并且僅存在于某些細(xì)胞中。這種稱為體細(xì)胞突變的遺傳變異不是遺傳的。t(15; 17)易位被稱為平衡的相互易位，因?yàn)槿旧w彼此交換(互逆)并且沒有遺傳物質(zhì)被獲得或丟失(平衡)。由該融合基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)稱為PML-RARα。

急性早幼粒細(xì)胞白血病

PML-RARα蛋白的功能不同于來(lái)自正常PML和RARA基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。15號(hào)染色體上的PML基因提供了作為腫瘤抑制因子的蛋白質(zhì)的說(shuō)明，這意味著它可以防止細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂太快或以不受控制的方式分裂。PML蛋白阻斷細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂(增殖)并與其他蛋白質(zhì)結(jié)合誘導(dǎo)自我破壞(凋亡)。該RARA17號(hào)染色體上的基因提供了制備稱為視黃酸受體α(RARα)的轉(zhuǎn)錄因子的說(shuō)明。轉(zhuǎn)錄因子是附著(結(jié)合)DNA特定區(qū)域并幫助控制特定基因活性的蛋白質(zhì)。通常，RARα蛋白控制對(duì)于未成熟白細(xì)胞的成熟(分化)重要的基因的活性(轉(zhuǎn)錄)超過(guò)稱為早幼粒細(xì)胞的特定階段。PML-RARα蛋白干擾PML和RARα蛋白的正常功能。結(jié)果，血細(xì)胞滯留在前髓細(xì)胞階段，并且它們異常增殖。過(guò)量的早幼粒細(xì)胞在骨髓中積聚，不能形成正常的白細(xì)胞，導(dǎo)致急性早幼粒細(xì)胞白血病。

4、天使(Angelman)綜合癥

天使(Angelman)綜合癥是由每個(gè)細(xì)胞中15號(hào)染色體特定部分的基因活性(表達(dá))喪失引起的。該區(qū)域位于染色體的長(zhǎng)(q)臂上，命名為15q11-q13。該區(qū)域含有一種名為UBE3A的基因，當(dāng)突變或缺失時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致Angelman綜合征的特征性神經(jīng)系統(tǒng)特征。

人們通常從每個(gè)親本遺傳一個(gè)UBE3A基因拷貝，并且這個(gè)基因的兩個(gè)拷貝都在身體的許多組織中打開(活躍)。然而，在大腦的某些區(qū)域，只有從人的母親(母親副本)遺傳的副本才有效。這種親本特異性基因激活是由稱為基因組印記的現(xiàn)象引起的。如果由于染色體變化或基因突變導(dǎo)致母體拷貝丟失，則一個(gè)人在大腦的某些部分將沒有UBE3A基因的工作拷貝。

在大多數(shù)情況下(約70%)，Angelman綜合征是由15號(hào)染色體的母本拷貝中的缺失引起的。這種染色體變化刪除了包含UBE3A基因的15號(hào)染色體區(qū)域。因?yàn)檫z傳自人父親(父本拷貝)的UBE3A基因的拷貝在大腦的某些部分通常是無(wú)活性的，所以母本15號(hào)染色體中的缺失在這些腦區(qū)域中沒有留下UBE3A基因的活性拷貝。

天使(Angelman)綜合癥

在3%至7%的Angelman綜合征病例中，當(dāng)一個(gè)人從他或她的父親那里繼承兩份15號(hào)染色體而不是每個(gè)父母一份時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)這種情況。這種現(xiàn)象稱為父親單親二體(UPD)。具有15號(hào)染色體的父親UPD的人有兩個(gè)UBE3A基因拷貝，但它們都是從父親遺傳的，因此在大腦中是無(wú)活性的。

大約10%的Angelman綜合征病例是由UBE3A基因突變引起的，另外3%是由DNA區(qū)域的缺陷引起的，該區(qū)域控制UBE3A基因和15號(hào)染色體母本拷貝上的其他基因的激活。在一小部分病例中，Angelman綜合征是由染色體重排(易位)或UBE3A以外的基因突變引起的。這些遺傳變化異常地使UBE3A基因失活。

5、等二尖瓣15號(hào)染色體綜合征

等二尖瓣15號(hào)染色體綜合征是由每個(gè)細(xì)胞中存在一個(gè)異常的額外染色體(稱為陽(yáng)極中心15號(hào)染色體)引起的。等距中心染色體包含遺傳物質(zhì)的鏡像區(qū)段，并且具有兩個(gè)收縮點(diǎn)(著絲粒)，而不是正常染色體中的一個(gè)著絲點(diǎn)。在等二極管15號(hào)染色體綜合征中，等陽(yáng)性中心染色體由來(lái)自15號(hào)染色體的一段遺傳物質(zhì)的兩個(gè)額外拷貝組成，端對(duì)端連接。通常，這種復(fù)制的遺傳物質(zhì)包括15q11-q13區(qū)域。

等二尖瓣15號(hào)染色體綜合征

細(xì)胞通常具有每個(gè)染色體的兩個(gè)拷貝，一個(gè)遺傳自每個(gè)親本。在具有陽(yáng)極中心15號(hào)染色體綜合征的人中，細(xì)胞具有通常的15號(hào)染色體的兩個(gè)拷貝加上在陽(yáng)極中心染色體中的遺傳物質(zhì)片段的兩個(gè)額外拷貝。額外的遺傳物質(zhì)破壞了正常的發(fā)育過(guò)程，導(dǎo)致了這種疾病的特征。這些特征包括弱肌張力(張力減退)，智力殘疾，反復(fù)發(fā)作(癲癇)，自閉癥的特征或影響溝通和社交互動(dòng)的相關(guān)發(fā)育障礙，以及其他行為問(wèn)題。一些具有陽(yáng)極中心15號(hào)染色體的個(gè)體，其復(fù)制的遺傳物質(zhì)不包括15q11-q13區(qū)域，沒有顯示該病癥的跡象或癥狀。

6、Prader-Willi綜合征

Prader-Willi綜合征是由15號(hào)染色體區(qū)域的活性基因缺失引起的。該區(qū)域位于染色體的長(zhǎng)(q)臂上，命名為15q11-q13。雖然不同的基因與這兩種疾病有關(guān)，但是15號(hào)染色體的同一部分通常會(huì)受到Angelman綜合征患者的影響。人們可能患有Prader-Willi綜合征或Angelman綜合征，但他們通常不能兼得。

人們通常從每個(gè)父母那里繼承一份15號(hào)染色體。這條染色體上的一些基因僅在遺傳自人父親(父本)的拷貝上開啟(活躍)。這種親本特異性基因激活是由稱為基因組印記的現(xiàn)象引起的。

Prader-Willi綜合征

在大約70%的病例中，Prader-Willi綜合征發(fā)生在每個(gè)細(xì)胞中缺失父本15號(hào)染色體的15q11-q13區(qū)域時(shí)。具有這種染色體變化的人將缺少該區(qū)域中的某些關(guān)鍵基因，因?yàn)楦副究截惿系幕蛞驯粍h除，并且母本拷貝上的基因被關(guān)閉(無(wú)活性)。研究人員正在努力確定哪些缺失基因與Prader-Willi綜合征的特征相關(guān)。

在大約25%的病例中，患有Prader-Willi綜合征的人從母親那里繼承了15份15號(hào)染色體，而不是從每位父母那里復(fù)制了一份。這種現(xiàn)象稱為母親單親二體。具有兩個(gè)15號(hào)染色體母本拷貝的人將不具有15q11-q13區(qū)域中某些基因的活性拷貝。

在一小部分病例中，Prader-Willi綜合征是由稱為易位的染色體重排引起的。極少數(shù)情況下，這種情況是由突變或其他缺陷引起的，這種缺陷異常地使15號(hào)染色體的父本拷貝上的基因失活。

7、感覺神經(jīng)性耳聾和男性不育

感覺神經(jīng)性耳聾和男性不育是由于15號(hào)染色體的長(zhǎng)(q)臂遺傳物質(zhì)的缺失引起的。感覺神經(jīng)性耳聾和男性不育癥的癥狀與該地區(qū)多個(gè)基因的喪失有關(guān)。刪除的大小因受影響的個(gè)體而異。研究人員已經(jīng)確定，15號(hào)染色體STRC上特定基因的丟失是受影響個(gè)體聽力損失的原因。在15號(hào)染色體的同一區(qū)域中另一個(gè)基因CATSPER2的丟失是造成精子異常的原因，這導(dǎo)致受影響的男性無(wú)法生育孩子(不育)。研究人員正在努力確定缺失區(qū)域中其他基因的丟失如何影響患有感音神經(jīng)性耳聾和男性不育的人。

感音神經(jīng)性耳聾