成人遺傳性髓系惡性腫瘤異基因造血干細胞移植預后探索

近年來，人們對遺傳性造血系統惡性腫瘤（HHM）的認識逐漸增多，目前已確定＞20個基因的有害突變是髓系和淋巴系惡性腫瘤的驅動因素。在骨髓增生異常綜合征（MDS）患者中，25%的兒科患者存在致病性/可能致病性（P/LP）種系突變，19%的18-40歲患者存在P/LP種系突變。

造血干細胞移植（HSCT）是可治愈髓系惡性腫瘤的方法。但是，關于HSCT后HHM患者結局的數據有限。美國和澳大利亞研究者開展了一項回顧性研究，通過全面的臨床和基因組數據，研究了一個大型國際髓系HHM隊列患者接受HSCT后的臨床結局。

研究方法

研究者對美國和澳大利亞的472例髓系惡性腫瘤患者進行回顧性分析。

研究結果

01患者臨床特征

472例髓系惡性腫瘤患者進行了種系基因突變檢測，26%的患者存在有害的種系突變。P/LP CHEK2突變在美國隊列中最常見，P/LP DDX41突變在澳大利亞隊列中最常見。攜帶P/LP種系DDX41突變的患者年齡比P/LP種系CHEK2突變、其他P/LP種系突變或無種系突變的患者年齡大（中位數，67 vs 62、61、66歲；P=0.002）。攜帶P/LP種系DDX41突變的患者中，53%的患者一級親屬患有血液系統惡性腫瘤（HM），比例高于其他組（41%、16%、19%；P=0.001）。

共有161例患者（34%）接受了異基因HSCT，包括35例攜帶P/LP種系DDX41突變患者中的21例（60%），22例攜帶P/LP種系CHEK2突變患者中的7例（32%），63例攜帶其他P/LP種系突變患者中26例（41%），351例未攜帶P/LP種系突變患者中的107例（31%）。表1總結了患者的診斷疾病情況、供體類型、HSCT時的疾病狀況（緩解vs活動性疾?。?、預處理方案和預處理強度等。所有供體干細胞均來自外周血。

02HSCT后結局分析

通過比較4組患者的急性GVHD（aGVHD）發生率，攜帶P/LP種系DDX41突變的患者嚴重（III-IV級）aGVHD發生率高于攜帶P/LP CHEK2突變患者、其他種系突變患者及沒有種系突變的患者（38% vs 0%、12%、9%；P=0.002）（圖1A-C）。攜帶P/LP種系DDX41突變的患者中有三分之一患者出現嚴重的胃腸道GVHD，而其他組＜10%（P＜0.001，圖1D）。攜帶P/LP種系DDX41突變的患者中有33%發生中至重度慢性GVHD（cGVHD），相比之下，攜帶P/LP種系CHEK2突變的患者中有29%，攜帶其他P/LP種系突變的患者中有4%，沒有種系突變的患者中有10%發生中至重度cGVHD（P=0.008，圖1E-F）。

圖1

在攜帶P/LP種系DDX41突變的患者中，5例HSCT后接受環磷酰胺治療的患者無一例出現嚴重aGVHD，而接受其他GVHD預防方案的患者中有53%（8/15）的患者出現嚴重aGVHD（P=0.03）。為了調整已知GVHD風險因素的影響，研究者們進行了多變量logistic回歸分析（圖1G-H）。種系DDX41突變狀態是所有級別aGVHD（比值比[OR]：4.76，范圍：1.27-17.9；P=0.01）和II-IV級aGVHD（OR：4.84，范圍：1.54-15.1；P=0.006）的獨立預測因素。HSCT后使用環磷酰胺與aGVHD發生減少相關。

研究結論

本研究結果表明，對于種系DDX41突變相關的HHM，HSCT后嚴重的GVHD是影響移植后結局的重要因素，HSCT后使用環磷酰胺可減少嚴重GVHD發生率。若在其他隊列中進一步證實這些結果，可擴大引起HHM致病突變的基因突變譜，并支持針對性制定干預措施。