一次促排卵10%～15%卵子不成熟，卵子成熟障礙怎么破？

卵子成熟是指在排卵前數小時，充分發育的成熟卵泡中的卵母細胞發生減數分裂的過程，也是卵子發生的最后階段。在臨床上，根據形態特征，我們將卵子分為三個成熟階段：GV、MI、MII（如下圖所示）。只有MII期的卵子，我們稱之為成熟卵。在試管嬰兒治療中，只有成熟卵才能完成受精過程。

正常情況下，促排卵方案周期獲得的一批卵子中大約有10%～15%不成熟，但也有0.1%～1%的患者，反復促排卵后始終無法獲得成熟的卵子。我們稱之為“卵子成熟障礙”。據報道，卵子成熟障礙患者往往具有以下幾個特點：原發性不孕、 反復促排卵不能獲得成熟卵子、體外成熟培養（IVM）后仍不能讓卵子成熟、即使做了ICSI后還是不能受精等。

目前，在臨床上只能通過形態學指標進行判斷卵子成熟障礙，根據卵子的發育時期，卵子成熟障礙分為四種類型：GV期、MI期、MII期、混合型卵子成熟障礙。

1、GV期卵子成熟障礙：卵子發育至GV期便不再繼續成熟。研究認為，GV期卵子發育阻滯是由于卵子內MPF（成熟促進因子）激活失敗所致，也有報道提示卵子中的cAMP水平影響了MPF的激活。

2、MI期卵子成熟障礙：卵子在排出第一極體前發生阻滯，即形態學上的MI阻滯，一般認為是由于調節減數分裂的信號轉導通路缺陷，或者減數分裂紡錘體異常導致的。常見的MI期發育阻滯卵子有兩種類型：正常的紡錘體結構卵和染色體畸變卵。

3、MII期卵子成熟障礙：臨床上，按照形態學表現，一般認為MII屬于“成熟卵”，但也會有極少患者，存在MII期卵子不受精或者卵子受精后也不能繼續發育形成胚胎的情況。這種形態學和發育潛力不一致，可能是未成熟卵子在極體形成階段發育阻滯，或者卵子在MII期阻滯，不能繼續完成減數分裂。目前MII期發育阻滯與受精缺陷很難從形態學表現上明確區分。有研究認為，MII發育阻滯是由于Emi2抑制了APC/C、Mos/MAPK通路。Emi2蛋白不足的卵母細胞，在第二次減數分裂過程中不能形成紡錘體結構，導致卵子MII發育阻滯。也有可能，卵子中PKC儲存不足導致MII卵子發育阻滯。

4、混合型的發育阻滯：還有一些患者，獲取的卵母細胞存在不同發育時期的阻滯。有研究顯示，在卵母細胞的成熟過程中，很多關鍵性的調節因子起著重要作用，當其中一個或者幾個關鍵因子失去功能時，其他相關的因子家族會代償性替代。如果代償替代不足，則會造成混合型的卵母細胞發育阻滯。在小鼠中，造成混合型卵母細胞成熟障礙的蛋白包括Mlh3和Ubb。目前關于卵子成熟障礙的具體原因仍然不能明確，對于以上研究，仍需更多的研究來證實這些相關蛋白的改變與卵母細胞成熟障礙有關。

促排卵也有卵泡不成熟

近日我國學者發表于《新英格蘭醫學雜志》上的一項研究揭開了卵子成熟障礙背后的遺傳學機制，該研究顯示TUBB8基因對卵母細胞和早期胚胎的發育非常重要，該基因編碼了幾乎所有的β微管蛋白。TUBB8的突變影響α/β-微管蛋白異質二聚體的組裝過程，從而破壞細胞的微管網絡，改變體內微管的動力學，導致紡錘體的形成出現嚴重的缺陷，影響卵母細胞減數分裂紡錘體的組裝，從而導致女性不孕。

在臨床上，比較理想的卵子成熟障礙的病理模型，就是一種通常稱為頑固性的多囊卵巢綜合癥（PCOS）。它表現為卵巢皮質內多個小卵泡發育停滯在不成熟階段，B超檢查也常提示竇狀卵泡數增多。對于這些病例，可以選擇卵母細胞體外成熟技術（IVM），將卵巢中的未成熟卵子取出，放在模擬體內卵泡微環境的培養液中進行體外培養到成熟階段，排出第一極體，再進行體外受精技術。

另外，運用分子工具對卵母細胞成熟障礙進行分類具有廣闊的前景，對卵母細胞成熟障礙進行準確診斷并有的放矢，可以免去患者嘗試多個周期失敗的經濟和精神壓力。而對于卵子成熟障礙原因不明確的患者來說，采用供卵恐是目前唯一的選擇。